Les docteurs et chercheuses Kathy Phelan et Heather M.Dermid, ont découvert le syndrome dans les années 90 grâce à la progression de la science avec des nouvelles techniques de décomposition de l’ADN, permettant de voir l’infiniment petit.
Le test appelé la CGH Array permet de voir ces petites délétions sur les chromosomes, tandis qu'un simple caryotype ou un test FISH ne permet que de voir des délétions d'une certaine taille mais pas les plus petites. On parle aussi de test micro-puces permettant de déceler ce syndrome.
L’être humain possède 22 paires de chromosomes plus une paire de chromosome XY. Le syndrome Phelan-McDermid est causé par une micro-délétion sur le chromosome 22, c'est-à-dire une perte sur l’extrémité du bras long(q) du chromosome 22, avec la perte d’une partie du matériel génétique dont le gène Shank3 (aussi appelé PROSAP2) qui joue un rôle important pour la connexion des neurones dans le cerveau. Le gène SHANK3 code pour une protéine intervenant dans le fonctionnement des synapses du cortex cérébral et du cervelet.

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La grande majorité des cas de patients PMS* sont de novo, c’est-à-dire sans hérédité des parents.
Il existe trois sortes de cas:
- perte de l’extrémité du bras long
- perte des deux extrémités qui se rejoignent en anneau
- perte du matériel génétique sur le bras long et présence de matériel
génétique supplémentaire venant d’un autre chromosome (translocation).

Suivant la grandeur de la délétion sur le chromosome 22 et la position de la délétion, on peut savoir quels sont les gènes manquants, par contre la recherche scientifique actuelle n'est pas encore suffisamment avancée pour connaître toutes les fonctions de ces gènes manquants.
Voir liste des gènes

Signes caractéristiques:
- Retard de développement moteur et capacité d’apprentissage.
- Retard ou absence d’acquisition du langage
- Baisse ou absence du tonus musculaire
- Croissance de normale à rapide
- 80% des personnes atteintes du syndrome ont un trouble de spectre autistique
- Un mouvement de mastication ou de mordillement permanent
Chaque enfant est différent mais la plupart ont un trouble d’apprentissage.
Des crises d’épilepsie peuvent survenir avec l’âge avec des signes parfois subtils. 

Pour l’instant trop peu de personnes suffisamment âgées sont connues, pour avoir du recul sur le devenir des personnes atteintes.
Aux États-Unis, une fondation a été créée La fondation Américaine du syndrome Phelan-McDermid. Elle est en charge de répertorier toutes les personnes diagnostiquées sur un registre international pouvant servir à la recherche scientifique, et le nombre de personnes diagnostiquées augmentant chaque jour vous pouvez  vous inscrire et suivre la répartition mondiale en cliquant sur : ici

*PMS : Phelan-McDermid syndrome